活性炭在注射劑生產(chǎn)中的潛在風險分析

作者：羅俊永，楊文智，張曉攀，朱雪萍，陳蒙蒙（CDE）

來源：中國新藥雜志

活性炭作為常用的吸附劑，具有物理吸附和化學吸附的雙重特性，在眾多行業(yè)和領域中得到廣泛應用。國內(nèi)制藥行業(yè)在注射劑的生產(chǎn)中，常使用活性炭對藥液中的熱原等進行吸附，以滿足產(chǎn)品質(zhì)量控制要求。中國藥典2015年版定義活性炭(供注射用)為以木炭、各種果殼和優(yōu)質(zhì)煤等作為原料，通過物理和化學方法對原料進行破碎、過篩、催化劑活化、漂洗、烘干和篩選等一系列工序加工制造而成的具有很強吸附能力的多孔疏松物質(zhì)。

  截至目前，國內(nèi)共有1 家企業(yè)獲批生產(chǎn)藥用炭原料藥，1家企業(yè)獲批生產(chǎn)納米炭原料藥，4家企業(yè)獲批生產(chǎn)藥用炭片，1家企業(yè)獲批生產(chǎn)藥用炭膠囊，未查詢到活性炭(供注射用)獲批。活性炭在國內(nèi)注射劑領域已應用多年，但針對活性炭給注射劑帶來的潛在風險報道較少，本文主要針對活性炭在注射劑生產(chǎn)過程中的潛在風險進行探討。

1 活性炭質(zhì)量標準概述

《中華人民共和國藥典》2010 年版未收錄活性炭，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)過去一般采用“針劑用活性炭"( 如767型等)用于注射劑的生產(chǎn)應用，此類“針劑用活性炭"依據(jù)國家標準《GB /T 13803． 4-1999 針劑用活性炭》生產(chǎn)。《中華人民共和國藥典》2015年版(以下簡稱ChP2015)二部收錄了“藥用炭"，四部收錄了藥用輔料“活性炭(供注射用)"［3］。USP41，BP2018 和EP9． 0均收載了“活性炭"( activatedcharcoal) 。

  “藥用炭"與“活性炭(供注射用)"名稱類似，在使用中易發(fā)生混淆。中國藥典中收錄的藥用炭為原料藥，類別為吸附藥，具有特定的劑型(如片劑和膠囊)和用途，其質(zhì)量指標的關注點也與活性炭(供注射用)不同。從表1 中可以看出，ChP2015 中藥用炭比活性炭(供注射用)缺少微生物限度、細菌內(nèi)毒素和無菌(供無除菌工藝的無菌制劑用)等多項指標，活性炭(供注射用)的質(zhì)量控制要求更加嚴格。

通過國內(nèi)外藥典對比可以看出，國外藥典中未明確收錄供注射劑生產(chǎn)使用的活性炭。近年進口注冊注射劑品種的申報資料顯示，活性炭在國外注射劑工藝中已很少使用。

2 活性炭制備工藝概述

 如表1 所示，國內(nèi)外藥典對活性炭來源及制法的描述存在較大差異。不同原料生產(chǎn)的活性炭組成可能存在差異，其使用將給注射劑產(chǎn)品質(zhì)量帶來一定的潛在風險。

 活性炭活化方法主要有物理活化法和化學活化法兩大類。物理法通常又稱氣體活化法，是將已炭化處理的原料在800～ 1000 ℃的高溫下與水蒸氣、煙道氣(水蒸氣、CO2和N2等混合氣)、CO2或空氣等活化氣體接觸，從而進行活化反應的過程。物理活化法制備工藝主要包括炭化、活化、除雜、破碎、精制等。化學活化法是通過將各種含碳原料與化學藥品均勻混合后，一定溫度下，經(jīng)歷炭化、活化、漂洗、烘干等過程制備。化學活化法一般采用強酸、強堿及鹽類等作為活化劑進行活化，常用活化劑有磷酸、氯化鋅、氫氧化鉀、*、硫酸等。近年來，除了常規(guī)的物理與化學活化法制備活性炭外，亦有學者開發(fā)了模板活化法、熱解自活化法以及物理-化學活化法等。目前對活性炭活化機理的研究仍需深入。

 雖然活性炭制備工藝相對成熟，但是活性炭制備工藝的多樣性、原材料的多樣性，以及活化機理的不確定性，給活性炭自身產(chǎn)品質(zhì)量的控制增加了難度，也給活性炭在注射劑等高風險品種中的應用增加了風險。

3 活性炭在注射劑生產(chǎn)中的作用及風險分析

3．1 活性炭在注射劑除熱原中的應用  注射劑中熱原的污染途徑主要包括原輔料、生產(chǎn)設備及附屬系統(tǒng)(如管道、濾器、容器、用具)、生產(chǎn)環(huán)境、操作人員、溶劑(注射用水等)、臨床應用過程(如輸液器、配伍藥液)等。

 注射劑中除熱原方法主要包括利用熱原的可吸附性去除(如使用活性炭吸附藥液中的熱原)、利用熱原的水溶性去除(如在線沖洗和在線滅菌相結(jié)合的方式去除生產(chǎn)設備熱原)、利用熱原不耐干熱的特性去除(如干熱滅菌去除生產(chǎn)用容器具熱原)、利用熱原可被強堿、強酸、氧化劑等破壞的特性去除(如采用強堿或強酸處理生產(chǎn)設備及附屬系統(tǒng))、利用熱原大分子上含磷酸根與羧酸根的特性去除(如采用離子交換法除去藥液中的熱原)、利用熱原分子量較大的特性去除(如超濾去除藥液熱原)等。

 對于去除熱原效果評價，美國藥典與歐洲藥典分別以細菌內(nèi)毒素含量下降3 個與4 個對數(shù)為有效。張亞楠進行了活性炭和切向流超濾系統(tǒng)去除注射劑中細菌內(nèi)毒素的對比研究，結(jié)果表明使用活性炭去除細菌內(nèi)毒素時，對藥液中細菌內(nèi)毒素的吸附率＞ 70%(活性炭不能*吸附去除大劑量的細菌內(nèi)毒素)，使用切向流超濾系統(tǒng)可以使注射劑中細菌內(nèi)毒素降低3 個對數(shù)(0． 1%)，使用切向流超濾系統(tǒng)去除細菌內(nèi)毒素效果更優(yōu)。因此，在注射劑制造工藝中采用活性炭除熱原，應對制造工藝的風險進行合理評估，以確保最終產(chǎn)品中熱原符合標準，保證藥品臨床的安全應用。

 活性炭作為注射劑中常用的熱原吸附劑，已應用多年，為提高注射劑質(zhì)量發(fā)揮了重要的作用。同時也應看到，注射劑控制熱原的方式多種多樣，進口注射劑品種基本不再使用活性炭，隨著國內(nèi)多數(shù)制藥企業(yè)通過了新版GMP認證，藥品質(zhì)量保障水平有了明顯提高，越來越多的企業(yè)可以通過控制原輔料、設備管道、生產(chǎn)環(huán)境等，控制產(chǎn)品的熱原水平，不再依賴活性炭的使用，從而降低了活性炭在注射劑生產(chǎn)中帶來的風險。

3． 2 活性炭對注射劑元素雜質(zhì)的影響  活性炭原材料來源和生產(chǎn)工藝多樣，導致其可能含有不同的

元素雜質(zhì)。部分元素雜質(zhì)具有毒性，包括神經(jīng)毒性和腎毒性等［16］，例如:長期暴露于鉛的環(huán)境中，可以導致小兒智力發(fā)育不良。除元素雜質(zhì)自身帶來的風險外，還可能對注射液的產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，如Fe3+ ，Zn2+ 等易促使含VC 及酚羥基藥物等的注射液氧化變色，Fe3+ 可能與葡萄糖滅菌時形成的葡萄糖酸結(jié)合成鹽而析出。

 雖然在ChP 2015 活性炭(供注射用)中規(guī)定了重金屬不得過百萬分之三十，但ChP2015 重金屬檢查(采用硫代乙酰胺和硫化鈉作用顯色反應對重金屬進行控制)未明確主要雜質(zhì)種類(USP標準從USP38 版開始刪除了此項)，對ICHQ3D 中規(guī)定的所有元素雜質(zhì)可能存在漏檢［17］。活性炭的原料來源與生產(chǎn)工藝多樣，僅僅依靠藥典中的重金屬檢查，難以保證對活性炭中元素雜質(zhì)的有效控制。

 活性炭能夠吸附藥液中的雜質(zhì)，但同時具有引入雜質(zhì)的風險，在使用過程中，要結(jié)合藥物性質(zhì)，全面考慮風險收益比，慎重選擇活性炭。

3． 3 活性炭對注射劑不溶性微粒的影響  注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過程中經(jīng)各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì)，粒徑在1 ～50 μm、肉眼不可見，但因其可隨血液流動卻不能被代謝而可能對人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴重危害。不溶性微粒常見的來源有活性炭、滑石粉、橡皮屑、玻璃屑、碘化合物等。

 活性炭作為注射劑中不溶性微粒的潛在風險源，應引起重視。各國藥典均未對活性炭顆粒大小進行規(guī)定，當活性炭粒度較小時，會增加不溶性微粒的引入風險。因此，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時，應盡量減少活性炭的使用，盡可能降低不溶性微粒帶來的危害。

3． 4 活性炭對注射劑主藥含量的影響  活性炭對藥物具有一定的吸附作用，特別對低劑量的藥物含量影響較大。目前的通用做法是對于主藥含量低或主藥易被活性炭吸附的制劑，主要采用過量投料的方式補償吸附的主藥。此方法對于活性炭用量和來源、產(chǎn)品批量等均具有一定要求，在生產(chǎn)中存在一定風險。因此，生產(chǎn)中應密切關注活性炭對主藥吸附的影響，盡量降低由活性炭帶來的風險。

4 結(jié)語

活性炭作為注射劑中常用的吸附劑，起到了相應的吸附熱原作用。同時也應該看到，活性炭原材料與生產(chǎn)工藝的多樣性、活化機理的不確定性、質(zhì)量控制的局限性以及由此而導致引入雜質(zhì)和不溶性微粒的可能性，都會給活性炭在注射劑中的應用帶來風險。企業(yè)應建立藥品質(zhì)量風險管理意識，從生產(chǎn)全過程控制產(chǎn)品質(zhì)量，通過控制原輔料、設備管道、生產(chǎn)環(huán)境等微生物及熱原水平，來滿足對產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

嚴格控制原輔料的微生物及熱原水平，嚴格執(zhí)行新版GMP的各項規(guī)定，盡可能減少活性炭在注射劑生產(chǎn)中引入的風險，是我國注射劑生產(chǎn)企業(yè)降低注射劑潛在風險、提高藥品質(zhì)量的合理選擇，也是參與國際競爭的必由之路。